O filme começa um pouco depois de onde terminou o terceiro, com Alice(Milla Jovovich) destruindo a Umbrella e logo depois indo procurar seus amigos que foram para o Alasca, na esperança de encontrar uma terra livre da infecção do T-Vírus.
Alice encontra Claire(Ali Larter) desmemoriada e com um estranho dispositivo em forma de besouro incrustado em seu peito. Alice consegue livrar Claire do domínio desse dispositivo e a coloca em um avião para que encontrem sobreviventes.
Alice encontra em Hollywood alguns sobreviventes, dentre eles Chris Redfield(irmão de Claire), que está a par de toda a situação e sabe como escapar dali.
Ponto forte: A luta entre Chris e Claire contra Albert Wesker, que está idêntica a luta ocorrida no jogo "Resident Evil 5"(com Sheva no lugar de Claire).
Ponto fraco: Na cena em que é revelado a localização de Chris (Wentworth Miller), eles fazem uma referência enorme ao seriado "Prison Break", estrelado pelo mesmo ator, mas que não tem nenhuma ligação com o jogo.
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